Cette série met en scène les enquêtes policières de William Murdoch, détective dans la ville de Toronto à la fin du xixe siècle et au début du xxe siècle. Passionné de science, il utilise des méthodes peu orthodoxes et révolutionnaires pour l'époque (empreintes, tests sanguins, analyses diverses...) pour confondre les criminels. Il est aidé dans sa tâche par George Crabtree, un constable imaginatif et maladroit, et par le docteur Julia Ogden, une médecin-légiste talentueuse dont il est amoureux, au sein du poste de police no 4 dirigé par l'inspecteur Thomas Brackenreid. Au cours de ses aventures, Murdoch a l'occasion de rencontrer de nombreuses figures de son époque, connues ou en passe de le devenir, de Thomas Edison à Jack London